Bu çalışma çerçevesinde FRDA’nın hücresel patofizyolojisi ilk defa, tüm hücrenin eş zamanlı incelenebilmesine olanak sağlayan sistem biyolojisi araçları ile incelenmektedir. Araştırma çıktıları mayada frataksin yokluğunda gelişen FRDA benzeri sürecin içyapısının, bu sürecin apoptozu nasıl tetiklediğinin ve hangi sinyal ileti mekanizmalarıyla bağlandığının anlaşılmasında kullanılacaktır. Böylelikle bu çalışma FRDA sürecinde etkili olduğu bilinen genlerin yanı sıra bu genlerin anlatımlarına benzer anlatım profili sergileyen ve/veya aynı aktif modülde yer alan ve daha önce işlevi bilinmeyen genlere olası görev atanmasını mümkün kılacaktır. Çalışmada ayrıca ilaçlar deneneceği için, olası ilaçların etkinlik yolaklarında rol oynayan asıl ve aday proteinler belirlenerek literatüre ve ilaç endüstrisine katkı yapılması hedeflenmektedir. Son aşamada hasta kaynaklı hücrelerde aday ilaçların denenmesi, ilk aşama model organizma deneylerinin validasyonunu sağlayacaktır. Ayrıca hasta kaynaklı uyarılmış pluripotent kök hücrelerinin nöron ve kardiyomiyosit hücrelerine farklılaştırılması, FRDA araştırmalarında kullanılacak daha etkin ve canlı benzeri uygun modeller oluşturulmasına olanak tanıyacaktır. Projede kullanılan bu yaklaşımın, sadece FRDA’nın değil, farklı hastalıkların da patofizyolojisini daha iyi anlamak ve ardından olası tedavi modalitelerinin test edilebilmesi için kullanılabileceğini öngörmekteyiz.

Düşük alel frekansına sahip somatik PIK3CA mutasyonlarının saptanmasındaki güçlükler ve sınırlamalar, etkilenmiş bireylerin kesin tanı almasını güçleştirmektedir. İleri moleküler tanı teknikleri kullanılarak, bu hasta grubunda yer alan bireylerin klinik tanılarının, genomik düzeyde doğrulanması amaçlanmaktadır. Elde edilecek veriler ile hastalığın bütünlüklü yönetimini ve tedavisini planlayarak, hastaların en üst düzeyde fayda görebileceği koşulları oluşturmak çalışmanın ana hedefidir. PIK3CA ile ilişkili bozuklukların moleküler temeli ve NGS tabanlı PIK3CA tanı testleri hakkında veriler günümüzde sınırlıdır. Bu çalışma ile klinik tanı laboratuvarımızda PIK3CA testi yapılan olgular ile olan deneyimlerimizi açıklayarak; tanı bulguları, analiz edilen dokularda saptanan patojenik mutasyonların spektrumu ile literatüre önemli ek katkı sağlanması umut edilmektedir. Proje kapsamında Türkiye’de ilk kez bu test yöntemi uygulanacak olup, yurtdışı merkezlere tanı ve araştırma amaçlı bağımlılığın azalması ve komşu ülkeler için referans merkez olunması hedeflenmektedir.

Novartis firması tarafından, potent bir PI3Kα inhibitörü olan alpelisibin PIK3CA-ilişkili aşırı büyüme sendromlarından etkilenmiş çocuk ve erişkin hastalarda etkisinin incelendiği bir faz II klinik araştırma protokolü imzalanmıştır. Tedaviden en fazla yarar sağlayacak etkilenmiş bireyleri daha geniş bir kohorttan seçebilmek için, bölümümüz global ölçekli projeye, tüm gruplar arasında en büyük ikinci hasta sayısı ile, Türkiye’den tek merkez olarak kabul edilmiştir. Novartis (Türkiye) araştırma grubunun onayı ile sizlerle yukarıda yer alan bilgiyi paylaşıyoruz.

“Nadir, tanısız hastalıklar” dünya çapında multidisipliner araştırmalar içinde büyük önem taşımaktadır. Dizileme teknolojilerinin gelişmesi ile, yalnızca klinik bulguların değerlendirilmesiyle tanı konulamayan hastalıklar çözümlenmektedir. Ancak, birçok nadir hastalığın genetik temelleri halen tanımlanamamıştır. Çalışmamızın ana amaçlarından biri hastalık etkeni olduğu düşünülen genomik değişimlerin belirlenmesi ve fonksiyonel analizler ile ilgili biyolojik yolaklarının tanımlanmasıdır. Bu amaçla, (1) belirlenen gen değişimlerinin hücre düzeyindeki etkilerini in vitro inceleyerek, aday genin hücresel işlevini araştırıyor ve (2) CRISPR-Cas9 gen düzenleme teknolojisi ile oluşturulan hayvan modellerinde karakterizasyon çalışmaları yürütüyoruz.  Nihai amacımız, tanısal belirteçlerin tanımlanması ve potansiyel ilaç hedeflerinin belirlenmesidir.

EJP RD tarafından desteklenen ve Türkiye ortağı olduğumuz uluslarası konsorsiyum, DNA onarım faktörlerinde işlev kaybı ve genomik instabiliteyle karakterize bir grup nadir genetik hastalıkta, beslenme, metabolizma, transkripsiyon stresi ve nöronal işlev arasındaki etkileşimi mekanik olarak anlamayı hedeflemektedir. Grubumuzun proje kapsamındaki temel katkısı, Ataksi-telenjiektazi ve Fanconi anemisi gibi NER-proficient DNA tamir defektlerinde transkripsiyonel dengesizliği ve bu hastalıklarda DR benzeri koşullar kullanılarak stres direnci oluşturulup oluşturulamayacağını araştırmak olacaktır. Bu yönde, quiescent hale getirilmiş primer hasta hücrelerinde bazal durumda ve genotoksik stres sonrası gen ekspresyon profilleri ve fizyolojik direnç profili değerlendirilecek ve son aşamada, DR benzeri koşulların neden olduğu farklılıkları translasyonel ve posttranslasyonel düzeyde incelemek için proteomik yaklaşım kullanılacaktır. Sonuçlarımızın, DNA onarım bozukluklarında DR-benzeri koşullara hücresel yanıtı yorumlamak için bir arka plan tanımlamaya ve tedavide kullanılabilecek DR-mimetikler geliştirilmesine katkıda bulunmasını bekliyoruz.

Fasiyo-skapulo-humeral müsküler distrofi (FSHD), hem çocukları hem  yetişkinleri etkileyen en yaygın kas hastalıklarından biridir. FSHD, kas hücrelerinde çift homeobox 4 (DUX4) geninin anormal ekspresyon kazancından kaynaklanan toksik etkilere bağlı ortaya çıkar. FSHD hastaları için etkin bir tedavi yaklaşımı bulunmamakta ve birçok merkezde tedavi hedefli araştırma çalışmaları sürdürülmektedir.  Bu projede,  DUX4 ekspresyonunu regüle eden yeni tanımlanmış bir transkripsiyon faktörü hedef alınarak, DUX4 ekspresyonunun engellenmesi hedeflenmektedir. Öncül çalışmalar, FSHD hastalarının tedavisinde kullanılabilecek, umut vadeden yeni bir farmakolojik ajan olduğunu göstermiştir. Çalışmada FSHD hastalarının kas  hücre kültürleri ve özgün fare modellerinin  kullanılması ile klinik araştırmanın  birinci fazının  tamamlanması hedeflenmektedir.